通用名：奧拉西坦注射液
商品名：倍清星、歐蘭同
英文名：Oxiracetam Injection
漢語拼音：Aolaxitan Zhusheye
劑型：注射劑
【主要成份】：奧拉西坦。
【化學(xué)名】：化學(xué)名為：4-羥基-2-氧代-1吡咯烷乙......
【藥品名稱】
通用名：奧拉西坦注射液
商品名：倍清星、歐蘭同
英文名：Oxiracetam Injection
漢語拼音：Aolaxitan Zhusheye
劑型：注射劑
【主要成份】：奧拉西坦。
【化學(xué)名】：化學(xué)名為：4-羥基-2-氧代-1吡咯烷乙酰胺；分子式：C6H10N2O3；分子量：158
【性狀】：本品為幾乎無色或微黃色澄明液體
【適應(yīng)癥】適用輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。
【藥理作用】本品為吡拉西坦的類似物，屬促智藥?？筛纳朴洃浥c智能障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能。機(jī)理研究結(jié)果提示，本品可促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。
【作用機(jī)制】
1.對(duì)谷氨酸受體的作用：實(shí)驗(yàn)表明ORC的作用中有促離子和促代謝的谷氨酸受體二者的參與。非洲蟾蜍卵細(xì)胞中注人鼠大腦信使核糖核酸(mmA)所引起的使君子酸反應(yīng)，可被ORC所強(qiáng)化：并且增加由使君子酸和氨基一3一羥基.5一甲基一4一異惡唑丙酸(AMPA專一的促離子受體激動(dòng)劑)所引起的促離子反應(yīng)的傳導(dǎo)性改變j。本品I司樣能夠增強(qiáng)海馬切片CA3區(qū)錐體細(xì)胞內(nèi)促離子使君子酸反應(yīng)；增強(qiáng)Schaf.fer氏側(cè)突連接的CAt突觸后電位(EPSPs)；以及興奮絨毛狀纖維(和Schafer連接突觸的總的EP—SPs。本品可調(diào)節(jié)谷氨酸促離子AMPA~能選擇性地和不可逆地延長離子通道開放時(shí)，并且防止它的脫敏。對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元。()RC可增加L一谷氨酸鹽激活的單通道反應(yīng)的爆發(fā)長度，對(duì)AMPA受體具有正性作用，在體外和活性鼠海馬中可促進(jìn)蛋白激酶的C移位。ORC對(duì)谷氨酸受體的這些作用對(duì)大腦的長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)和記憶有極大的影響。
LTP是首先在哺乳動(dòng)物的海馬(CAt區(qū))和齒狀回被觀察到的一種突觸功能的持久改變，LTP是腦中學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)。LTP的產(chǎn)生機(jī)制可分為三個(gè)階段：誘導(dǎo)階段、表達(dá)階段和維持階段。誘導(dǎo)階段即誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP；表達(dá)階段即LTP最初出現(xiàn)的時(shí)期，持續(xù)幾分鐘到幾小時(shí)；維持階段，即增強(qiáng)的反應(yīng)持續(xù)表達(dá)的長時(shí)間持續(xù)階段。這些機(jī)制已在海馬CA1區(qū)的突觸處被廣泛研究并得到闡明。Schaffer側(cè)支(即CA3的突觸)到(CA1細(xì)胞的突觸處的神經(jīng)遞質(zhì)是興奮性氨基酸谷氨酸。CA1細(xì)胞有三種谷氨酸受體亞型：配體門控的紅藻氨酸受體和使君子酸受體，它們經(jīng)由Na和K介導(dǎo)正常的興奮性突觸后電位(EPSP)；另一是配體門控和電壓門控的NMDA受體，NMDA通道允許Ca2+流人細(xì)胞內(nèi)，以此在LTP中發(fā)揮作用。GABA能超極化，對(duì)抗去除M阻斷NMDA通道所需的去極化，這和與GABA相伴的大幅度分流電導(dǎo)增加一起，減少或阻止IP的誘導(dǎo)。去甲腎上腺素和乙酰膽堿通過減少電壓依賴和Ca2+依賴的K電導(dǎo).易化IrP的誘導(dǎo)。可見ORC通過與NMDA系統(tǒng)發(fā)生相互作用而影響LTP產(chǎn)生的三個(gè)階段。
2.增強(qiáng)記憶作用：0RC能以類似于增加長期強(qiáng)化的方式。增加EPSP的時(shí)限和波幅。甚至在引起長期強(qiáng)化后仍出現(xiàn)EPSP的延長。這就意味著甚至在受體已被致敏后，本品仍能增強(qiáng)突觸反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶。在大鼠的研究結(jié)果表明，ORC可阻止東莨菪堿所引起的逆行性遺忘，提示本品抗遺忘作用可能是通過調(diào)節(jié)膽堿能上行激活系統(tǒng)中的神經(jīng)元，通過對(duì)中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擬膽堿作用。提高Ach的釋放，并且通過突觸后膽堿能受體阻斷時(shí)所出現(xiàn)的反饋機(jī)制，進(jìn)而激活該系統(tǒng)而起作用；以及通過抑制脯氨酸內(nèi)肽酶作用于與記憶有關(guān)的神經(jīng)肽而起作用。
3.神經(jīng)保護(hù)作用與作用于AMPA受體一樣，ORC可作用于能中介神經(jīng)保護(hù)作用的谷氨酸鹽促代謝受體。能防止谷氨酸所致的神經(jīng)毒性，并增強(qiáng)使君子酸的保護(hù)作用。()Rc能提高大腦對(duì)氧的利用能力。并提高大腦對(duì)葡萄糖的利用。通過激活腺苷酸激酶。使ATP合成增加，提高ATP的轉(zhuǎn)化率，為大腦正常工作提供充足的能量保障。
【藥理學(xué)毒理學(xué)】
1.一般藥理學(xué)：經(jīng)多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明ORC在經(jīng)典的藥理實(shí)驗(yàn)中無活性。在心血管方面，當(dāng)貓靜注ORC100、200mg/kg后，心率、頸動(dòng)脈壓、血管收縮、舒張反射等均不受影響；給狗靜注ORC12g/240min，其心電圖、血壓都無顯著變化。狗靜滴ORC200～400mg/kg對(duì)心率、血壓、ECG也無顯著影響。在呼吸系統(tǒng)方面。貓靜注ORC100、200mg/kg后。對(duì)呼吸無影響。豚鼠靜注ORC100mg/kg，不能對(duì)抗Ach、組胺和5-HT誘發(fā)的支氣管哮喘。對(duì)麻醉狗的實(shí)驗(yàn)也表明0RC對(duì)麻醉狗的呼吸頻率、深度無影響。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)方面，用30mg/kg劑量灌胃小鼠。行為不受影響，用1000mg/kg時(shí)定向活動(dòng)也不受影響；對(duì)三種模型(電休克、卡地阿唑、士的寧)的小鼠驚厥均無對(duì)抗作用。對(duì)小鼠的僵住實(shí)驗(yàn)、攀竿實(shí)驗(yàn)也無作用。自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)中腹腔給藥100、200、400mg/kg3種劑量。用藥后550min內(nèi)活動(dòng)頻數(shù)與生理鹽水對(duì)照組無顯著差異。而同實(shí)驗(yàn)中的安定及咖啡因分別顯示出明顯的鎮(zhèn)靜和興奮作用。因此認(rèn)為ORC無興奮和抑制作用。對(duì)疼痛反應(yīng)也無明顯影響。
2.特殊藥理學(xué)：在學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的動(dòng)物模型中ORC有顯著的特異活性。Sansone等采用腹腔注射10～50mg/kg時(shí)能提高小鼠的反應(yīng)率。明顯促進(jìn)學(xué)習(xí)能力和記憶力。在攀竿實(shí)驗(yàn)中。正常大鼠、老年大鼠和伴有不可逆腦血管損傷的自發(fā)性高血壓大鼠口服或腹腔用藥30mg/kg均可增強(qiáng)條件反射的學(xué)習(xí)速度。訓(xùn)練錯(cuò)誤次數(shù)明顯減少。迷宮實(shí)驗(yàn)中。無論是正常動(dòng)物或由于電休克、藥物、老年誘發(fā)健忘癥的動(dòng)物均比對(duì)照組好ORC可以改善非競爭性NMDA受體拈抗劑MK一801誘導(dǎo)的大鼠健忘癥狀。明顯提高受試大鼠的記憶能力和空間定向能力。內(nèi)源性犬尿烯酸作為NMDA受體的拮抗劑?？梢宰钄嗥浣閷?dǎo)的海馬細(xì)胞內(nèi)去甲腎t腺素的釋放。從而影響動(dòng)物和人的學(xué)習(xí)記憶能力。ORC可以阻斷這一過程。Spignoli等研究了ORC對(duì)中樞膽堿能和主動(dòng)回避反應(yīng)的影響，腹腔注射100、300mg/kg對(duì)正常大鼠能提高皮質(zhì)和海馬的Ach含量。增加其利用率；對(duì)抑制Ach合成的大鼠，ORC則只提高海馬Ach含量，提高其利用率；一次腹腔注射100mg/kg不影響皮質(zhì)和海馬高親和膽堿的攝取量(HACU)，連續(xù)給藥13天則海馬HACU提高工作31％。上述結(jié)果顯示ORC能提高海馬膽堿途徑。在較小程度上提高皮質(zhì)膽堿能網(wǎng)絡(luò)作用。多種實(shí)驗(yàn)證明ORC對(duì)腦代謝有促進(jìn)作用。特別是塒磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺合成的促進(jìn)作用比腦復(fù)康強(qiáng)得多。Trovarelli等研究了ORC對(duì)大鼠腦脂代謝的影響，體外實(shí)驗(yàn)以400medkedday連續(xù)給藥8天。能改善老齡大鼠卵磷脂和磷脂酰乙醇胺的合成，其合成速度與正常大鼠水平一致，而不同藥的大鼠，其合成速度低40～50％ORC還可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。增加海馬細(xì)胞膜結(jié)合蛋白激酶c的活性。增加腦磷酯酶A1的活性，同時(shí)抑制磷酯堿分解。興奮腦糖分解增加腦內(nèi)ATP量，從而使學(xué)習(xí)能力損害大鼠的癥狀得以改善。此外，ORC還有皮層血管損傷的保護(hù)作用。Hokonoham等在大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠模型建立前3天經(jīng)腹腔給予ORC，可以明顯提高梗塞部位腦組織對(duì)葡萄糖的利用率，改善腦代謝。Kc)metaJ1i等也證實(shí)。ORC可以對(duì)抗苯環(huán)丙胺導(dǎo)致的自發(fā)性高血壓大鼠卒中發(fā)生、改善頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈阻塞造成的腦電圖異常以及大鼠中動(dòng)脈阻塞造成的大鼠生物節(jié)律的異常。
3.毒理學(xué)：ORC毒性甚微，LD50小鼠和大鼠靜注均在10以上，狗靜注5g/kg，口服10g/kg以上。大鼠口服給藥4、13、26周的安全劑量在1000mg/kg·d，對(duì)狗口服給藥4、13、52周的安全劑量在3000mg/kg·d，靜脈注射給藥13周的安全劑量1000mg/kg·d。無致突變和致畸作用以及生殖毒性。人體I期耐受性實(shí)驗(yàn)也表明，400～2000mg/d無任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，心率、血壓、呼吸、ECG、FFG、肝、腎功能等均無變化。動(dòng)物研究提示：本品急性毒性低，小鼠灌胃給10g/kg，靜注給2g/kg和大鼠灌胃給藥10g/kg均未見動(dòng)物死亡，未表現(xiàn)出致突變、致癌作用及生殖毒。毒理學(xué)長期毒性研究表明，奧拉西坦小鼠和大鼠的靜脈注射LD50為10g/kg體重，動(dòng)物長期毒性、急性毒性、生殖毒性、致突變以及依賴性試驗(yàn)研究證明奧拉西坦毒性極小、安全可靠。
【主要作用】健朗星的促代謝、促長時(shí)程（LTP）作用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)、修復(fù)功能。具有生理性活化乙酰膽堿作用。
【藥力動(dòng)力學(xué)】
劉昌孝等研究了奧拉西坦在大鼠和小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。當(dāng)灌胃給予大鼠100、200、400mg/kg的奧拉西坦后吸收速率常數(shù)較大，吸收速率常數(shù)Ka在2h以上，吸收相半衰期短，吸收半衰期Tl/2Ke<0.36h，達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)在1.41h之內(nèi)，消除半衰期Tl/2Ke為3～4h。Vd值均<2.7L/kg。清除率(CL)值在0.24～0.45L·h·kg之間，藥物自血清消除較快。
研究結(jié)果表明奧拉西坦在大鼠體內(nèi)為一級(jí)一室動(dòng)力學(xué)過程；半衰期與劑量無關(guān)，達(dá)峰濃度(Cmax)和血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)隨劑量增加而增加。小鼠一次灌胃給藥100mg/kg后，80％以上藥物在給藥后3h內(nèi)由消化道消失；藥物吸收后各器官含藥量由高到低依次為心、肝、腎、肌肉、腦等。奧拉西坦灌胃吸收后主要由尿排泄，一次給藥后24h后一半以上的藥物由尿排出，36h累積尿排泄原型藥物量約為原劑量的80％。此排泄特點(diǎn)與Perucca等的人體結(jié)果較一致。其蛋白結(jié)合率低，平均結(jié)合率為10.5％。Gschwind等研究了奧拉西坦在鼠、犬和人體中的吸收和分布情況。他們將已用HC標(biāo)記的奧拉西坦制劑分別給鼠(10mg/kg，靜脈注射)，犬(10、50、3000mg/kg，VI服)，健康志愿者(80OmgVI服)，吸收率分別為28％～42％、81％-90％、56％左右。藥物消除分為兩個(gè)階段。血和血漿中總放射活度迅速減小，提示藥物消除迅速。初始消除半衰期為1-3h，沒有代謝的奧拉西坦仍有放射性。通過靜脈注射和口服給藥后，對(duì)鼠進(jìn)行放射自顯影和各器官含量測定時(shí)發(fā)現(xiàn)在腎、肝、肺、皮膚中藥物含量高，而腦中含量低。在以10mg/kg給藥8d后，腦中藥物濃度較單劑量給藥稍有增加。但仍很低。Gschwind等給予懷孕母鼠以C標(biāo)記的奧拉西坦，只有少量通過胎盤屏障。
於東暉等進(jìn)行國產(chǎn)奧拉西坦膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，選取10名健康受試者單次VI服奧拉西坦2000mg的膠囊劑。其中4名符合一室模型：平均為(48±18)mg/L、丁為(1.0±0.6)h、Tl/2Ke為(3.3±1.6)h，AUC為(276±120)g·h·L；6名符合兩室模型：平均為(55±35)mg/L、T為(0.9±0.2)h、Tl/2I(e為(4.7±1.4)h、AUC為(198±72)mg·h-l·L～。
